一氧化氮在急诊医学的进展及应用
一氧化氮在急诊医学的进展及应用
发布时间： 2003-4-26 作者：杜捷夫，沈 洪
[关键词] 一氧化氮
近年来，人们逐渐认识到一种由内皮细胞释放的血管活性 物质可介导血管的
舒张反应，这种物质被称为内皮细胞衍生舒张因子(EDRF)。由于这种物质 的半衰
期很短，体外不易检测,因而对它的确切构成一直不甚明了。1987年，Palmer和Mo
ncada等〔１,２〕分别证实EDRF与一氧化氮（NO）具有相同的属性 ，进 而证明这
种血管内皮细胞衍生舒张因子就是NO。体内血管内皮细胞、血小板、中性粒细胞、
巨噬细胞、神经组织在一定刺激下均可产生NO,近年研究表明，NO参与广泛的生理
功能的 调节，如血压调节、外周非肾上腺素能非胆碱能（NANC）神经递质的传递
、免疫介导及防御 机制等，在急诊危重症患者的发病及治疗中具有重要意义。现
就有关NO在急诊医学领域 的研究加以综述。?
1.NO的生物合成及NO合酶（NOS）
在NOS作用下,左旋精氨酸(L-Arg)在转化为左旋胍氨酸的过程中 生成NO，多种物质
可对这一过程产生影响。NO的半衰期很短，约5～10秒，它在体外迅速氧 化为NO２
－２和NO－３,因而目前直接检测NO尚有一定难度，多以检测其代谢产物NO２－２
、NO－３ 来代表NO 生成。NO亦可被氧自由基、血红素及其它含血红素的蛋白结合
加速灭活，而超氧化物歧化酶 （SOD）则抑制其灭活。NOS在NO合成过程中起着重
要作用。目前已知NOS有两种亚型，一种 是基础型NOS?(c-NOS?)，另一种是诱生
型NOS(i-NOS)。c-NOS具有细胞内钙依赖性，可被Ca２＋及钙调蛋白激活,通过直接
刺激而产生N O。c-NOS广泛? 存在于动物的血管内皮细胞、血小板、中性粒细胞
、肥大细 胞及 神经组织中，目前已从动物的脑及内皮细胞中克隆出了c-NOS?的
基因。 i-NOS无钙依赖性，是在细胞因子如白介素-1(IL-1)、肿瘤坏 死因子(TNF
)、 干扰素-γ(IFN－γ)、内毒素等诱导下由血管平滑肌细胞、巨噬细胞、心肌细
胞、内皮细胞、成纤维细胞及上皮细胞产生的，由i-NOS作用产生的NO远多于由
c-NOS作用产生的NO，因而不同浓度NO具有不同的作用。NOS的抑制剂有L-单甲基精
氨酸(?L-NMMA?)、L-硝基精氨酸(?L-NOARG?)、L-硝基精氨酸甲酯(?L-NAME?
)及L-亚 胺基乙基鸟氨酸?(L-NIO?)，晚近已发现L-硝基精氨酸-?P-硝基苯胺(
L-NAPNA)具有选择性抑制脑中NOS生成的作用 ，而对内皮细胞产生NOS 无抑制作用
。?
2.NO的生理作用及意义?
研究表明，NO具有强大的松弛血管平滑肌作用，在缓激肽、乙酰胆碱介导下，NO渗
入血管内 皮细胞基质并扩散至平滑肌细胞，与细胞膜受体作用，激活鸟苷酸环化
酶(sGC)产生环鸟苷 酸(cGMP)，从而松弛血管平 滑肌，引起血管舒张。已经证实
外周NANC神经递质即是NO，虽然NO的半衰期只有5秒，但由 于NO能迅速在细胞间扩
散，且神经传递的径路很短，因此NO的半衰期相对于其它经典的神经 递质来说则
较长。NO具有高度亲脂性，极易通过细胞膜，可直接进入靶细胞。有人认为cNOS
生成的NO可能先与含巯基的载体分子结合或形成硝基硫醇复合物，到达靶细胞后N
O从载体释 放并直接扩散至靶细胞内，进入靶细胞的NO与sGC中的Fe结合使之激活
，产生cGMP而发挥其 生物学效应。已经证实巨噬细胞、中性粒细胞、上皮细胞等
均可在细胞因子及内毒素的作用 下，由i-NOS催化而合成NO，虽然由c-NOS合成的
少量NO有舒张血管 、支气管作用，有助于炎症的缓解，但由i-NOS合成的大量NO则
使呼吸道毛细血 管后静脉浆细胞渗出增多，上皮细胞脱落，功能变性，甚至细胞
死亡，从而使炎症反应加重 。?
3.NO在急诊医学的应用及进展?
3.1NO与支气管哮喘：
在哮喘发病过程中，淋巴细胞、嗜酸粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞、成纤维细胞均
参与反 应，其病理表现为支气管多种炎细胞浸润、基底膜透明变性、上皮细胞损
伤脱落等。肥大细 胞主要参与哮喘的速发反应，而巨噬细胞、嗜酸粒细胞、中性
粒细胞的浸润导致哮喘迟发反 应的发生。试验表明哮喘患者呼出气中NO含量较正
常人高2～3倍〔3〕；同时其肺中 的i-NOS免疫组化染色较非哮喘者明显增强〔4〕
。研究证实，在哮喘患 者 血浆及豚鼠哮喘模型血浆、肺组织中NO含量显著高于对
照组[5-7]?。提示在哮喘发病中由于i-NOS合成增加而使诱生性NO生成增多。?
在哮喘发病机制中，NO具有自相矛盾的双重作用，一方面可舒张肺血管、支气
管平滑肌，使 哮 喘症状减轻；另一方面大量NO合成则使其毒性作用加强，哮喘不
仅不能缓解，反而加重。由 于NO的这种特性及其在哮喘发病中的特殊作用，用吸
入小剂量NO或抑制诱生型NOS催化作用 使NO生成减少来治疗哮喘已成为一种新的设
想。?
由于i-NOS催化产生的大量NO使炎症反应加重，如能找到一种有效的选择性抑
制 i-NOS合成的物质，可能有助于哮喘的治疗。目前已知的NOS抑制剂L-NMMA、L-
NAME和L-NIO等均为非特异性抑制剂，在抑制i-NOS的同时也抑制c-NOS。我们的研
究证实，糖皮质激素可抑制哮喘患者及 模型豚鼠体内NO的产生〔5，6〕。Rodoms
ki等〔８〕发现糖皮质激素类药 物对i-NO
作用，提示糖皮 质激素还 可能通过选择性抑制体内i-NOS合成来控制哮喘。研究
发现〔９〕，胍 氨酸对i-NOS较其对c-NOS?的抑制作用强10～100倍。这也为 治
疗哮喘药物的发现提供了思路。?
3.2NO与急性呼吸窘迫综合征(ARDS)：炎症细胞浸润和激活是引起ARDS 的确切机制
。实验表明，在由IgG免疫复合体所诱发的ARDS中，中性粒细胞起重要作用；而I
gA免疫复合体所诱发的ARDS则是巨噬细胞依赖性的，但二者均是氧自 《一氧化氮在急诊医学的进展及应用》
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发布时间： 2003-4-26 作者：杜捷夫，沈 洪
[关键词] 一氧化氮
近年来，人们逐渐认识到一种由内皮细胞释放的血管活性 物质可介导血管的
舒张反应，这种物质被称为内皮细胞衍生舒张因子(EDRF)。由于这种物质 的半衰
期很短，体外不易检测,因而对它的确切构成一直不甚明了。1987年，Palmer和Mo
ncada等〔１,２〕分别证实EDRF与一氧化氮（NO）具有相同的属性 ，进 而证明这
种血管内皮细胞衍生舒张因子就是NO。体内血管内皮细胞、血小板、中性粒细胞、
巨噬细胞、神经组织在一定刺激下均可产生NO,近年研究表明，NO参与广泛的生理
功能的 调节，如血压调节、外周非肾上腺素能非胆碱能（NANC）神经递质的传递
、免疫介导及防御 机制等，在急诊危重症患者的发病及治疗中具有重要意义。现
就有关NO在急诊医学领域 的研究加以综述。?
1.NO的生物合成及NO合酶（NOS）
在NOS作用下,左旋精氨酸(L-Arg)在转化为左旋胍氨酸的过程中 生成NO，多种物质
可对这一过程产生影响。NO的半衰期很短，约5～10秒，它在体外迅速氧 化为NO２
－２和NO－３,因而目前直接检测NO尚有一定难度，多以检测其代谢产物NO２－２
、NO－３ 来代表NO 生成。NO亦可被氧自由基、血红素及其它含血红素的蛋白结合
加速灭活，而超氧化物歧化酶 （SOD）则抑制其灭活。NOS在NO合成过程中起着重
要作用。目前已知NOS有两种亚型，一种 是基础型NOS?(c-NOS?)，另一种是诱生
型NOS(i-NOS)。c-NOS具有细胞内钙依赖性，可被Ca２＋及钙调蛋白激活,通过直接
刺激而产生N O。c-NOS广泛? 存在于动物的血管内皮细胞、血小板、中性粒细胞
、肥大细 胞及 神经组织中，目前已从动物的脑及内皮细胞中克隆出了c-NOS?的
基因。 i-NOS无钙依赖性，是在细胞因子如白介素-1(IL-1)、肿瘤坏 死因子(TNF
)、 干扰素-γ(IFN－γ)、内毒素等诱导下由血管平滑肌细胞、巨噬细胞、心肌细
胞、内皮细胞、成纤维细胞及上皮细胞产生的，由i-NOS作用产生的NO远多于由
c-NOS作用产生的NO，因而不同浓度NO具有不同的作用。NOS的抑制剂有L-单甲基精
氨酸(?L-NMMA?)、L-硝基精氨酸(?L-NOARG?)、L-硝基精氨酸甲酯(?L-NAME?
)及L-亚 胺基乙基鸟氨酸?(L-NIO?)，晚近已发现L-硝基精氨酸-?P-硝基苯胺(
L-NAPNA)具有选择性抑制脑中NOS生成的作用 ，而对内皮细胞产生NOS 无抑制作用
。?
2.NO的生理作用及意义?
研究表明，NO具有强大的松弛血管平滑肌作用，在缓激肽、乙酰胆碱介导下，NO渗
入血管内 皮细胞基质并扩散至平滑肌细胞，与细胞膜受体作用，激活鸟苷酸环化
酶(sGC)产生环鸟苷 酸(cGMP)，从而松弛血管平 滑肌，引起血管舒张。已经证实
外周NANC神经递质即是NO，虽然NO的半衰期只有5秒，但由 于NO能迅速在细胞间扩
散，且神经传递的径路很短，因此NO的半衰期相对于其它经典的神经 递质来说则
较长。NO具有高度亲脂性，极易通过细胞膜，可直接进入靶细胞。有人认为cNOS
生成的NO可能先与含巯基的载体分子结合或形成硝基硫醇复合物，到达靶细胞后N
O从载体释 放并直接扩散至靶细胞内，进入靶细胞的NO与sGC中的Fe结合使之激活
，产生cGMP而发挥其 生物学效应。已经证实巨噬细胞、中性粒细胞、上皮细胞等
均可在细胞因子及内毒素的作用 下，由i-NOS催化而合成NO，虽然由c-NOS合成的
少量NO有舒张血管 、支气管作用，有助于炎症的缓解，但由i-NOS合成的大量NO则
使呼吸道毛细血 管后静脉浆细胞渗出增多，上皮细胞脱落，功能变性，甚至细胞
死亡，从而使炎症反应加重 。?
3.NO在急诊医学的应用及进展?
3.1NO与支气管哮喘：
在哮喘发病过程中，淋巴细胞、嗜酸粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞、成纤维细胞均
参与反 应，其病理表现为支气管多种炎细胞浸润、基底膜透明变性、上皮细胞损
伤脱落等。肥大细 胞主要参与哮喘的速发反应，而巨噬细胞、嗜酸粒细胞、中性
粒细胞的浸润导致哮喘迟发反 应的发生。试验表明哮喘患者呼出气中NO含量较正
常人高2～3倍〔3〕；同时其肺中 的i-NOS免疫组化染色较非哮喘者明显增强〔4〕
。研究证实，在哮喘患 者 血浆及豚鼠哮喘模型血浆、肺组织中NO含量显著高于对
照组[5-7]?。提示在哮喘发病中由于i-NOS合成增加而使诱生性NO生成增多。?
在哮喘发病机制中，NO具有自相矛盾的双重作用，一方面可舒张肺血管、支气
管平滑肌，使 哮 喘症状减轻；另一方面大量NO合成则使其毒性作用加强，哮喘不
仅不能缓解，反而加重。由 于NO的这种特性及其在哮喘发病中的特殊作用，用吸
入小剂量NO或抑制诱生型NOS催化作用 使NO生成减少来治疗哮喘已成为一种新的设
想。?
由于i-NOS催化产生的大量NO使炎症反应加重，如能找到一种有效的选择性抑
制 i-NOS合成的物质，可能有助于哮喘的治疗。目前已知的NOS抑制剂L-NMMA、L-
NAME和L-NIO等均为非特异性抑制剂，在抑制i-NOS的同时也抑制c-NOS。我们的研
究证实，糖皮质激素可抑制哮喘患者及 模型豚鼠体内NO的产生〔5，6〕。Rodoms
ki等〔８〕发现糖皮质激素类药 物对i-NO
S?有选择性抑制作用，而对c-NOS无此
作用，提示糖皮 质激素还 可能通过选择性抑制体内i-NOS合成来控制哮喘。研究
发现〔９〕，胍 氨酸对i-NOS较其对c-NOS?的抑制作用强10～100倍。这也为 治
疗哮喘药物的发现提供了思路。?
3.2NO与急性呼吸窘迫综合征(ARDS)：炎症细胞浸润和激活是引起ARDS 的确切机制
。实验表明，在由IgG免疫复合体所诱发的ARDS中，中性粒细胞起重要作用；而I
gA免疫复合体所诱发的ARDS则是巨噬细胞依赖性的，但二者均是氧自 《一氧化氮在急诊医学的进展及应用》
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