HLA-Ⅱ类基因与狼疮性器官的系统损害的相关性研究
4 8.30 0.03＋ ＜0.05
DRB1*1501 CNS损害 19/99 5/13 6.03 0.049＋ ＞0.05
狼疮细胞阳性 11/25 0/11 10.96 0.01－ ＞0.05
DRB1*1502 血小板减少 0/55 6/58 6.01 0.01＋ ＞0.05
DRB3*0202 蛋白尿 19/69 3/44 7.36 0.007－ ＞0.05
DRB3*0301 蛋白尿 12/69 2/44 4.08 0.04－ ＞0.05
血尿 14/90 0/23 4.08 0.04－ ＞0.05
DRB1*0302 淋巴细胞减少 1/64 5/49 4.12 0.04＋ ＞0.05
管型尿 4/104 2/9 5.56 0.02＋ ＞0.05
DRB1*1101 蛋白尿 11/69 1/44 5.29 0.02－ ＞0.05
DRB1*1202 血小板减少 0/55 5/58 4.96 0.03＋ ＞0.05
注：N1：等位基因阳性＋临床指标阴性数，N2：临床指标阴性数，N3：等位基因阳性＋临床指标阳性数，N4：临床指标阳性数，－：负相关，＋：正相关
此外，本研究尚发现HLA-Ⅱ类基因与多种自身抗体显著关联，但与性别、蝶型红斑、盘状损害、光敏、口腔溃疡、关节炎、雷诺现象和狼疮发无显著相关。
2.2.6 多因素回归分析：结果表明等位基因相互间存在复杂的交互关系，DQB1*0401和DQB1*0605分别与血肌酐增高和蛋白尿正相关，分别P＜0.05。
3 讨 论
为探讨基因与SLE临床表达关系，找出重型SLE相关基因，我们进一步分析了HLA-Ⅱ类基因与狼疮性器官、系统损害的相关性。
3.1 肾脏损害：Fronek等［3］报道DR2与狼疮肾炎相关，还发现稀有等位基因DQB1*0605、*0502与白人、黑人和亚洲人狼疮肾炎显著相关，此相关在亚洲人最显著。Doherty等［4］报道了对南方中国人SLE的研究结果：与健康对照组比，DRw15和DQw1在狼疮肾炎组频率显著增高：与非狼疮肾炎组比，频率无明显增高；王敏等［5］报道，DR2和DR9同时阳性可致狼疮肾炎风险性明显增高；彭学标等［6］的研究结果也表明DR2阳性与江苏地区汉族人SLE肾损害相关；但未见分析DR2亚型相关性的报道。我们的研究结果提示DQB1*0401和DQB1*0302均与血肌酐增高相关；其中DQB1*0401经多因素回归分析保持显著意义，因此是较为肯定的重型SLE相关基因；此外，单因素分析结果未显示DQB1*0605与肾损害相关，但多因素回归分析结果显示其与蛋白尿关联；由于DQB1*0605是稀有基因，显然不能用它解释SLE患者如此高的肾炎发生率；推测DQB1*0605与其他更重要的关联基因一起介导狼疮性蛋白尿的发生与发展。我们的研究未发现单位点DR2等位基因与肾损害关联，它们是否通过与其他基因的组合而致肾炎易感，有待进一步研究。
本资料还显示DQB1*0303与C3降低正相关。C3在自身免疫反应过程中起关键性作用，对肾炎的发生与发展尤为重要，早期C3降低是独立影响SLE病人预后的恶性因素［2］。因此DQB1*0303是个重要的SLE相关基因，值得进一步探讨它对SLE的标记性。
本研究发现某些等位基因对狼疮肾炎具有保护性，包括DQB1*0201和*0301，分别与血尿素氮和蛋白尿负相关；其中DQB1*0301还与恶性指标C3降低负相关；文献［7］报道DQB1*0301与SLE易感相关，但它可能是中国南方汉族人轻型SLE相关基因。
此外，DRB3*0202(DRw52b)、*0301(DRw52c)也与蛋白尿负相关。这与Reveille等［8］报道的美国黑人DRw52b与狼疮肾炎高风险关联相反。这种差异显然与人种的遗传背景有关。我们推测DR52组等位基因单独不能决定狼疮肾炎，但它们与重要的狼疮肾炎相关基因呈连锁不平衡，通过组合而呈现不同的功能：与致肾炎基因连锁，功能显示致病性；与保护性基因连锁，显示保护性。
孟炜等［9］报道DQA1*0501是SLE的保护基因，本资料也提示DQA1*0501与狼疮肾炎低风险相关。这与国外报道DQA1*0501为SLE易感基因不一致。
我们先前生存率的研究结果显示男性是独立影响SLE病人预后的恶性因素，男性比女性更多出现管型尿［2］。但本研究未发现HLA-Ⅱ类基因在男女性之间的分布有差异。在鼠狼疮，Yaa基因(Y染色体自身免疫反应促进基因)可显著加速狼疮易感鼠发病［10］，且狼疮肾炎严重；在人狼疮，是否存在具有类似功能的基因，值得深入探讨。
3.2 中枢神经系统损害：本研究发现DRB1*1501与SLE患者的神经精神症状正相关，这在国内外未见有报道。Reveille等［8］的研究结果提示3.7 kb I DQαRFLP片断与黑人SLE的神经精神症状负相关，并推测具有保护功能的序列在DQα分子链上。本研究结果未能支持这一论点。
3.3 血液系统
3.4 浆膜炎：本研究结果显示DQB1*0601与浆膜炎正相关，是重型SLE相关基因。文献［1］报道DQB1*0601是SLE易感基因。
本文研究分析HLA-Ⅱ类基因与狼疮性器官、系统损害的相关性，发现DR和DQ位点均有多个等位基因与SLE临床指标关联，部分显示易感性，部分显示保护性。结果对区分SLE临床亚型，早期预测SLE发展趋势具有一定的参考意义。研究结果表明，重型SLE相关基因主要为DQA1*0101、DQB1*0201、DQB1*0302、DQB1*0303、DQB1*0401、DQB1*0601和DRB1*1501，对SLE具有保护性作用的基因包括DQA1*0501、DQB1*0301、DRB3*0202和DRB3*0301等。
谢尚葵现为美国德克萨斯大学西南医学中心风湿病科博士后
作者单位：谢尚葵(200040 上海医科大学华山医院皮肤科)
冯树芳(200040 上海医科大学华山医院皮肤科)
沈福民(上海医科大学公共卫生学院遗传流行病学教研室)
参考文献
1.Tan EM,Cohen AS,Fries JF,et al.The 1982 revised 《HLA-Ⅱ类基因与狼疮性器官的系统损害的相关性研究(第2页)》
本文链接地址：http://www.oyaya.cn/fanwen/view/154785.html
DRB1*1501 CNS损害 19/99 5/13 6.03 0.049＋ ＞0.05
狼疮细胞阳性 11/25 0/11 10.96 0.01－ ＞0.05
DRB1*1502 血小板减少 0/55 6/58 6.01 0.01＋ ＞0.05
DRB3*0202 蛋白尿 19/69 3/44 7.36 0.007－ ＞0.05
DRB3*0301 蛋白尿 12/69 2/44 4.08 0.04－ ＞0.05
血尿 14/90 0/23 4.08 0.04－ ＞0.05
DRB1*0302 淋巴细胞减少 1/64 5/49 4.12 0.04＋ ＞0.05
管型尿 4/104 2/9 5.56 0.02＋ ＞0.05
DRB1*1101 蛋白尿 11/69 1/44 5.29 0.02－ ＞0.05
DRB1*1202 血小板减少 0/55 5/58 4.96 0.03＋ ＞0.05
注：N1：等位基因阳性＋临床指标阴性数，N2：临床指标阴性数，N3：等位基因阳性＋临床指标阳性数，N4：临床指标阳性数，－：负相关，＋：正相关
此外，本研究尚发现HLA-Ⅱ类基因与多种自身抗体显著关联，但与性别、蝶型红斑、盘状损害、光敏、口腔溃疡、关节炎、雷诺现象和狼疮发无显著相关。
2.2.6 多因素回归分析：结果表明等位基因相互间存在复杂的交互关系，DQB1*0401和DQB1*0605分别与血肌酐增高和蛋白尿正相关，分别P＜0.05。
3 讨 论
为探讨基因与SLE临床表达关系，找出重型SLE相关基因，我们进一步分析了HLA-Ⅱ类基因与狼疮性器官、系统损害的相关性。
3.1 肾脏损害：Fronek等［3］报道DR2与狼疮肾炎相关，还发现稀有等位基因DQB1*0605、*0502与白人、黑人和亚洲人狼疮肾炎显著相关，此相关在亚洲人最显著。Doherty等［4］报道了对南方中国人SLE的研究结果：与健康对照组比，DRw15和DQw1在狼疮肾炎组频率显著增高：与非狼疮肾炎组比，频率无明显增高；王敏等［5］报道，DR2和DR9同时阳性可致狼疮肾炎风险性明显增高；彭学标等［6］的研究结果也表明DR2阳性与江苏地区汉族人SLE肾损害相关；但未见分析DR2亚型相关性的报道。我们的研究结果提示DQB1*0401和DQB1*0302均与血肌酐增高相关；其中DQB1*0401经多因素回归分析保持显著意义，因此是较为肯定的重型SLE相关基因；此外，单因素分析结果未显示DQB1*0605与肾损害相关，但多因素回归分析结果显示其与蛋白尿关联；由于DQB1*0605是稀有基因，显然不能用它解释SLE患者如此高的肾炎发生率；推测DQB1*0605与其他更重要的关联基因一起介导狼疮性蛋白尿的发生与发展。我们的研究未发现单位点DR2等位基因与肾损害关联，它们是否通过与其他基因的组合而致肾炎易感，有待进一步研究。
本资料还显示DQB1*0303与C3降低正相关。C3在自身免疫反应过程中起关键性作用，对肾炎的发生与发展尤为重要，早期C3降低是独立影响SLE病人预后的恶性因素［2］。因此DQB1*0303是个重要的SLE相关基因，值得进一步探讨它对SLE的标记性。
本研究发现某些等位基因对狼疮肾炎具有保护性，包括DQB1*0201和*0301，分别与血尿素氮和蛋白尿负相关；其中DQB1*0301还与恶性指标C3降低负相关；文献［7］报道DQB1*0301与SLE易感相关，但它可能是中国南方汉族人轻型SLE相关基因。
此外，DRB3*0202(DRw52b)、*0301(DRw52c)也与蛋白尿负相关。这与Reveille等［8］报道的美国黑人DRw52b与狼疮肾炎高风险关联相反。这种差异显然与人种的遗传背景有关。我们推测DR52组等位基因单独不能决定狼疮肾炎，但它们与重要的狼疮肾炎相关基因呈连锁不平衡，通过组合而呈现不同的功能：与致肾炎基因连锁，功能显示致病性；与保护性基因连锁，显示保护性。
孟炜等［9］报道DQA1*0501是SLE的保护基因，本资料也提示DQA1*0501与狼疮肾炎低风险相关。这与国外报道DQA1*0501为SLE易感基因不一致。
我们先前生存率的研究结果显示男性是独立影响SLE病人预后的恶性因素，男性比女性更多出现管型尿［2］。但本研究未发现HLA-Ⅱ类基因在男女性之间的分布有差异。在鼠狼疮，Yaa基因(Y染色体自身免疫反应促进基因)可显著加速狼疮易感鼠发病［10］，且狼疮肾炎严重；在人狼疮，是否存在具有类似功能的基因，值得深入探讨。
3.2 中枢神经系统损害：本研究发现DRB1*1501与SLE患者的神经精神症状正相关，这在国内外未见有报道。Reveille等［8］的研究结果提示3.7 kb I DQαRFLP片断与黑人SLE的神经精神症状负相关，并推测具有保护功能的序列在DQα分子链上。本研究结果未能支持这一论点。
3.3 血液系统
损害：DQA1*0101与淋巴细胞减少相关，未见其他可比性资料供讨论。DQB1*0201与贫血和白细胞减少关联。值得注意的是DQB1*0201同时与血尿素氮增高呈强负性关联，表明该基因主要引起血液系统损害。临床上某些SLE病人以血液系统受累为主要表现，如严重贫血、血小板减少等，而其他系统损害轻或无，可能与携带DQB1*0201基因型有关。
3.4 浆膜炎：本研究结果显示DQB1*0601与浆膜炎正相关，是重型SLE相关基因。文献［1］报道DQB1*0601是SLE易感基因。
本文研究分析HLA-Ⅱ类基因与狼疮性器官、系统损害的相关性，发现DR和DQ位点均有多个等位基因与SLE临床指标关联，部分显示易感性，部分显示保护性。结果对区分SLE临床亚型，早期预测SLE发展趋势具有一定的参考意义。研究结果表明，重型SLE相关基因主要为DQA1*0101、DQB1*0201、DQB1*0302、DQB1*0303、DQB1*0401、DQB1*0601和DRB1*1501，对SLE具有保护性作用的基因包括DQA1*0501、DQB1*0301、DRB3*0202和DRB3*0301等。
谢尚葵现为美国德克萨斯大学西南医学中心风湿病科博士后
作者单位：谢尚葵(200040 上海医科大学华山医院皮肤科)
冯树芳(200040 上海医科大学华山医院皮肤科)
沈福民(上海医科大学公共卫生学院遗传流行病学教研室)
参考文献
1.Tan EM,Cohen AS,Fries JF,et al.The 1982 revised 《HLA-Ⅱ类基因与狼疮性器官的系统损害的相关性研究(第2页)》
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